مقدمه

در هفته های 11-14 حاملگی ضخامت NT  در همه نقایص کروموزومی عمده افزایش یافته است.(Snijders et al 1998 ) در تریزومی 21، 18و 13 الگوی افزایش NT  مشابه است . متوسط NT  حدود 2.5 میلی متر بیشتر از میزان میانه نرمال برای سن pحاملگی ( براساسCRL ) است. در سندرم ترنر، میانه NT  حدود 8 میلی متر بیشتر از میانه نرمال است . در تریزومی ٢١ علاوه بر افزایشNT در 60- 70 درصد موارد استخوان بینی وجود ندارد. در 25 درصد  موارد استخوان ماگزیلا کوتاه  (Short) در ٧٠ درصد موارد امواج داپلر مجرای وریدی غیر طبیعی است.در تریزومی ١٨ محدودیت رشد زود هنگام، برادی کاردی و اگزومفالوس در ٣٠ درصد موارد، عدم وجوداستخوان بینی در ٥٥ درصد، شریان نافی منفرد در ٧٥ درصد موارد دیده می شود. در تریزومی ١٣ در ٧٠ درصد موارد تاکی کاردی وجود دارد. محدودیت رشد زود هنگام،  بزرگی مثانه (megacystis)، هولوپروزنسفالی  (holoprosencephaly)  و اگزومفالوس در حدود ٤٠  درصد موارد دیده می شود.در سندرم ترنر تقریباً در ٥٠ درصد موارد تاکی کاردی و محدودیت رشد زود هنگام وجود دارد.در موارد تریپلوئیدی محدودیت رشد نامتقارن و زود هنگام و برادی کاردی در ٣٠ درصد، هولوپروزنسفالی، اگزومفالوس، کیست  Posterior fossa در ٤٠ درصد و تغییرات مولار جفت در  ٣٠ درصد موارد دیده می شود.

 

عدم وجود استخوان بینی
در سال ١٨٦٦ میلادی لانگدون داون اشاره کرد که یکی از تظاهرات شایع تریزومی ٢١ کوچک بودن بینی است. مطالعات آنتروپومتریک نشان داده اند که عمق nasal root  در ٥٠ درصد موارد سندرم داون بطور غیر طبیعی کم است.(Cicero et al 2001) همچنین مطالعات رادیولوژیک پس از مرگ جنین در جنین های مبتلا به تریزومی ٢١ که سقط شده بودند، عدم وجود یا هیپوپلازی استخوان بینی را تقریباً در ٥٠ درصد موارد گزارش کرده اند. (Farkas et al ( 2001در مطالعات سونوگرافیک در هفته های ٢٤ -١٥ ، عدم وجود یا کوچک بودن استخوان بینی تقریباً در ٦٥ درصد موارد تریزومی ٢١ گزارش شده است. بطور طبیعی می توان استخوان بینی را در  سونوگرافی هفته های ١٤-١١ حاملگی دید .(Cicero et al 2001)
مطالعات زیادی ارتباط قوی بین عدم وجود استخوان بینی در سونوگرافی ١٤-١١ هفتگی و تریزومی ٢١ و همچنین سایر نقایص کروموزومی را نشان داده اند ( 2004  Nicolaides ) با جمع آوری یافته های این مطالعات، در ١٥٨٢٢ جنین، در   97.4 درصد موارد پروفایل صورت بخوبی ارزیابی شده بود. استخوان بینی در1.4 درصد جنین های نرمال و 69 درصد جنین های مبتلا به تریزومی ٢١ دیده نشد.یک یافته مهم این مطالعات این است که میزان بروز عدم وجود استخوان بینی با افزایش CRL کاهش با افزایش ضخامت NT افزایش می یابد. همچنین این میزان در نژاد آفریقائی- کارائیبی بیشتر از سفید پوست ها است. در  محاسبه LR باید به این فاکتورها دقت کرد ..(Cicero et al 2004) 

 

ترکیب سونوگرافی و تست های بیوشیمیایی سه ماهه اول

یک مطالعه مورد- شاهدی شامل صد جنین مبتلا به سندرم داون و چهارصد جنین تک قلوی نرمال در هفته ١٤-١١ انجام شده است. در این مطالعه از اندازه گیری NT  وجود یا عدم وجود استخوان بینی، غلظت PAPP-A و free β-hCG ،  جهت غربالگری تریزومی ٢١ استفاده شده است (Cicero.et al 2003 ) .با در نظر گرفتن ٥ درصد مثبت کاذب، میزان تشخیص تریزومی ٢١. ٩٧ درصد تخمین زده شده است.
 

طول سری-دمی

در تریزومی ١٨ و تریپلوئیدی، محدودیت رشد متوسط تا شدید وجود دارد. در تریزومی ١٣ وسندرم ترنر محدودیت رشد خفیف است، در حالی که در تریزومی ٢١ ، رشد طبیعی است. (شکل1؛  Nicolaides et al 1996) 

شکل ١. توزیع  CRL جنین های مبتلا به تریپلوئیدی(نقاط سیاه)  نسبت به CRLجنین های طبیعی (صدک پنجم، میانه و نود و پنج).

طول استخوان ماگزیلا

لانگدون داون مشاهده کرد که در موارد تریزومی ٢١ ،صورت  flat است. این یافته ممکن است بدلیل عدم تکامل کامل ماگزیلا باشد. مطالعات آنتروپومتریک و رادیولوژیک در بیش از ٥٠ درصد بیماران سندرم داون، تکامل ناقص ماگزیلا را نشان داده اند.(Farkas et al 2001 )
ماگزیلای جنین در سونوگرافی هفته های ١١-١٤ براحتی قابل مشاهده و اندازه گیری است. (Cicero et al 2004)ابتدا یک نمای مید ساژیتال از صورت جنین تهیه شده و سپس ترانسدیوسر به سمت خارج چرخانده می شود تا هم استخوان ماگزیلا و هم فک تحتانی شامل  ramus  و زائده کوندیل در آن   دیده شود (شکل ٢)
در جنین هایی که از نظر کروموزومی نرمال هستند، بطور طبیعی به ازای هر یک میلی متر افزایش CRL یک دهم میلی متر به طول ماگزیلا، افزوده می شود. در موارد تریزومی ٢١ ، طول میانه ماگزیلا  میزان چشمگیری تا0.7 ٠ میلی متر، نسبت به سن حاملگی کوتاه تر است.

ارتباط قوی بین طول ماگزیلا و ضخامت NT وجود دارد. همچنین در جنین هایی که استخوان بینی ندارند، ماگزیلا کوتاه تر است. بنابراین مستقل بودن طول ماگزیلا برای غربالگری تریزومی ٢١ هنوز مشخص نشده است. در سایر نقایص کروموزومی، تغییر قابل ملاحظه ای در طول  ماگزیلا دیده نمی شود.

شکل ٢. تصویر سونوگرافی یک جنین ١٢ هفته ای که ماگزیلا را نشان می دهد. 

طول گوش

بعد از تولد، گوش کوتاه (Short)  شایع ترین یافته کلینکی سندرم داون می باشد. گوش جنین به آسانی در سونوگرافی ١٤ -١١ هفتگی قابل رویت و اندازه گیری است (Sacchini et al2003 ). گر چه طول گوش در تریزومی ٢١ به میزان قابل توجهی کم شده، ولی این اندازه به حدی کوچک است که نمی توان از آن بعنوان یک تست مفید در غربالگری سندرم داون استفاده کرد.

 

طول استخوان ران و بازو

تریزومی ٢١ با کوتاهی قد همراه است. در این بیماران در طول سه ماهه دوم، استخوان ران و بازو کوتاه می باشد. در سونوگرافی ١١ -١٤ هفتگی، در صورت وجود تریزومی ٢١ طول میانه استخوان بازو و ران به میزان قابل توجهی کمتر از حالت نرمال است، ولی بدلیل کوچک بودن اعداد نمی توان از آنها در غربالگری استفاده کرد (2004 Longo et al).

 

شریان نافی منفرد

تقریباً در یک درصد زایمان ها، فقط یک شریان نافی وجود دارد. این یافته گاهی با آنومالی های سایر ارگان های مهم و همچنین نقایص کروموزومی همراه است. در سه ماهه اول با استفاده از داپلر رنگی در طرفین مثانه و در ادامه اتصال بند ناف به شکم جنین در مقطع عرضی مایل می توان شریان های نافی را دید.  در سونوگرافی ١٤-١١ هفتگی در ٣ درصد جنین های نرمال و ٨٠ درصد موارد تریزومی ١٨،  یک شریان نافی دیده می شود.(2003 Rembouskos et al ). دیدن شریان نافی منفرد ریسک تریزومی ١٨ را هفت برابر می کند ولی شیوع آن در حاملگی های مبتلا به تریزومی ٢١ ، تفاوت معنی داری با جنین های نرمال ندارد. بهر حال جنین های مبتلا به تریزومی ١٨ ، نقایص مهم دیگری دارند که براحتی در سونوگرافی هفته ١١-١٤ حاملگی دیده می شوند. همچنین خیلی ازموارد غیر طبیعی همراه با تریزومی ١٨ در سونوگرافی 16-20  هفتگی قابل تشخیص هستند.بنابراین با دیدن شریان نافی منفرد به تنهایی، نیازی به انجام کاریوتیپ نیست. 

بزرگی مثانه (Megacystis)

مثانه جنین در ٨٠ درصد جنین های یازده هفته و همه جنین های ١٣ هفته در سونوگرافی قابل رویت است. در این سن حاملگی طول مثانه بطور طبیعی کمتر از ٦ میلی متر است. مثانه با قطر طولی ٧ میلی متر یا بیشتر در سه ماهه اول، بعنوان بزرگی مثانه تلقی می شود. شیوع بزرگی مثانه یک در ١٥٠٠حاملگی است (شکل ٣). در  صورتی که قطر طولی مثانه ١٥-٧ میلی متر باشد، بروز نقایص کروموزومی بخصوص تریزومی ١٣ و ١٨ حدود ٢٠ درصد است. در جنین های نرمال در تقریباً ٩٠ درصد موارد، این بزرگی مثانه بطور  خودبخود از بین می رود ( 2003 Liao et al )بر عکس در صورت بزرگی مثانه با قطر بیشتر از ١٥ میلی متر میزان بروز نقایص کروموزومی حدود ١٠ درصد است و در مواردی که کروموزوم نرمال است، این شرایط با اوروپاتی انسدادی پیش رونده همراه است. بزرگی مثانه همراه با  افزایش NT تقریباً در ٧٥ درصد موارد نقص  کروموزومی و در ٣٠ درصد جنین های نرمال  (کاریوتیپ نرمال) دیده می شود. با در نظر گرفتن سن مادر و NT ، وجود مثانه بزرگ احتمال تریزومی ١٣ یا ١٨ را حدود 6.7  برابر افزایش می دهد.

 

اگزومفالوس

در هفته های ١٤-١١ میزان شیوع اگزومفالوس (شکل ٤) حدود یک در هزار است.این میزان چهار برابر شیوع آن در متولدین زنده می باشد. میزان بروز نقایص کروموزومی بخصوص تریزومی ١٨ در این سن حاملگی حدود ٦٠ درصد، در اواسط حاملگی ٣٠ درصد و در نوزادان ١٥ درصد است. ریسک تریزومی ١٨ با افزایش سن مادر افزایش می یابد. از آنجائی که تریزومی ١٨ با میزان بالای مرگ داخل رحمی همراه است، بنابراین با افزایش سن حاملگی شیوع آن کم می شود. 

در جنین های مبتلا به اگزومفالوس که کروموزوم نرمال دارند، میزان مرگ جنین بیشتر نیست. نهایتاً شیوع اگزومفالوس وریسک نقایص کروموزومی همراه آن، با افزایش سن مادر، افزایش و با افزایش سن حاملگی کاهش می یابد..(snijders et al) 

شکل ٣. جنین ١٣ هفته ای با بزرگی مثانه

شکل ٤. جنین ١٢ هفته ای مبتلا به تریزومی ١٨ با اگزومفالوس و افزایش NT

 

کیست کورئید پلکسوس، اتساع لگنچه کلیه و فوکوس اکوژن در قلب

در هفته ١٤-١١ حاملگی، شیوع کیست کورئید - پلکسوس، اتساع لگلنچه کلیه و فوکوس اکوژن  درقلب بترتیب 2.3  ، 0.9، 0.6 ، درصد بود.(Whitlow et al 1998)
از نتایج اولیه می توان حدس زد که مشابه سه ماهه دوم، شیوع این مارکرها در مواردی که جنین از نظر کروموزومی غیر طبیعی است، بیشتر است ولی جهت محاسبه ریسک LR، مطالعه تعداد بیشتری بیمار لازم است. 

 

حجم جفت

حجم جفت که در هفته های ١۴-١١ حاملگی توسط سونوگرافی سه بعدی تعیین می شود، با افزایش CRL، افزایش می یابد. در موارد تریزومی ٢١، حجم جفت تفاوت چندانی با جنین های نرمال ندارد. ولی در تریزومی ١٨ ، حجم جفت به میزان قابل توجهی کاهش می یابد.

 

ضربان قلب جنین

در حاملگی نرمال ضربان قلب جنین از حدود ١٠٠ ضربه در دقیقه در هفته پنج به ١٧٠ ضربه در دقیقه در هفته ١٠ افزایش می یابد و سپس تا هفته چهاردهم به ١۵۵ ضربه در دقیقه کاهشمی یابد. در هفته 10-14 در تریزومی ١٣و سندرم ترنر، تاکی کاردی و در تریزومی ١٨ و; تریپلوئیدی برادی کاردی وجود دارد( شکل ۵) (Liao et al 2001) در تریزومی ٢١ ضربان قلب جنین به میزان کمی افزایش می یابد. احتمال بهبود غربالگری تریزومی ٢١ با استفاده از تعیین ضربان قلب جنین کم است ولی در مورد تریزومی ١٣ مفید می باشد. 

شکل ۵. ضربان قلب جنین های مبتلا به تریزومی ١٣ (نقاط  سیاه) در مقایسه با جنین های نرمال (صدک ۵و ٩۵)

 

داپلر مجرای وریدی

مجرای وریدی یک شانت منحصر به فرد است که خون اکسیژن دار را از ورید نافی دریافت واز طریق ورود به دهلیز چپ از راه  foramen ovale  به مغز و سیستم کرونری می رساند. جریان خون در مجرای وریدی بصورت موجیاست (Waveform)  .در طول سیستول و دیاستول از سرعت بالایی برخوردار است(D-Wave و S-Wave) و در طول انقباض دهلیز جریان رو به جلو دارد(a-Wave) .در سه ماهه دوم و سوم حاملگی، جریان خون غیر طبیعی همراه با عدم وجود a-wave یا وجود a-wave معکوس نشانه نارسایی قلب می باشد.
در هفته های ١٠ - ١۴جریان غیر طبیعی مجرای  وریدی (شکل ۶) با نقایص کروموزومی و ناهنجاری های قلبی و نتیجه بد حاملگی همراه است.(Matias et al 1998 ،Borrell et al (  2003
مطالعات مراکز تخصصی بر روی بیش از ۵٠٠٠ حاملگی شامل حدود ٢٨٠ مورد تریزومی ٢١ ، در ١٠ -١۴ هفتگی نشان داده اند که جریان خون  غیر طبیعی در مجرای وریدی تقریباً در ٧٠-۶۵ درصد جنین های مبتلا به تریزومی ٢١ و ۵ درصد جنین های نرمال وجود دارد.(Nicolaides 2004)
بین افزایشNT و میزان بروز جریان غیر طبیعی  خون در مجرای وریدی ارتباطی وجود ندارد یا ارتباط ضعیفی وجود دارد. این یافته ها نشان می دهند که ارزیابی مجرای وریدی همراه با اندازه گیری NT می تواند تأثیر سونوگرافی را در غربالگری تریزومی ٢١ بهبود بخشد.
ارزیابی جریان خون مجرای وریدی وقت گیر است و احتیاج به سونوگرافر ماهر دارد. بنظر می رسد که اکنون نمی توان بصورت روتین این ارزیابی را انجام داد، ولی در مراکز تخصصی جهت ارزیابی  مجدد ریسک در بیمارانی که نتایج NT و تست های  بیوشیمیایی borderline  دارند، می توان این ارزیابی را انجام داد.

شکل ۶. سرعت جریان خون، در مجرای وریدی یک جنین ١٢ هفته ای غیر طبیعی (پائین). a-wave ، طبیعی (بالا ) a-wave

داپلر سایر عروق

شریان های رحمی

در مطالعه داپلر شریان های رحمی در هفته های١١- ١۴ تفاوت قابل ملاحظه ای در شاخص ضربان پذیری (pulsatility index)  در جنین های طبیعی و غیر طبیعی (از نظر کروموزوم) دیده نشده است. بنابراین میزان زیاد مرگ جنینی و محدودیت رشد جنین در نقایص کروموزومی بدلیل اختلال جفت در سه ماهه اول نیست.بطور کلی داپلرشریان رحمی روش مفیدی برای غربالگری نقایص کروموزومی نیست.

 

شریان نافی

داپلر شریان نافی برای غربالگری تریزومی ٢١ مفید نیست، ولی در تریزومی ١٨ امپدانس جریان افزایش و در تقریباً ٢٠ درصد موارد بطور ثابتی جریان پایان دیاستولی معکوس شده است.

ورید نافی

در سه ماهه دوم و سوم در صورت در خطر بودن جنین، جریان خون ضربانی ورید نافی یک یافته بد و تأخیری می باشد.در هفته های ١١- ١۴ تقریباً در ٢۵ درصد موارد نرمال و ٩٠ درصد جنین های مبتلا به تریزومی ١٣ و ١٨ جریان خون ضربانی در ورید نافی دیده می شود. ولی در جنین های مبتلا به تریزومی ٢١ شیوع این پدیده تفاوت چندانی با جنین های نرمال ندارد.

ورید ژگولار و شریان کاروتید

ارتباط قابل ملاحظه ای بین شاخص ضربان پذیری ورید ژگولار و شریان کاروتید و میزان NT  وجود ندارد. همچنین تفاوت قابل ملاحظه ای بین جنین های طبیعی و غیرطبیعی (از نظر کروموزوم) وجود ندارد.

 

سونوگرافی در سه ماهه دوم

در سه ماهه دوم مانند سه ماهه اول هر نقص کروموزومی الگوی سندرمی و ناهنجاری های خاص  خود را دارد (جدول ١ ; . (Nicolaides et al 1992 snijders and Nicolaides 1996)

بنابراین پیشنهاد می شود که در صورت مشاهده یک مارکر یا یافته غیر طبیعی در سونوگرافی روتین، جنین برای سایر مارکرهای نقایص کروموزومی بطور کامل چک شود، زیرا اگر یافته های غیر طبیعی دیگری وجود داشته باشد،ریسک ابتلا به نقایص کروموزومی به میزان قابل توجهی افزایش می یابد. در مواردی که فقط یک یافته غیرطبیعی وجود دارد، تصمیم به انجام تست های تهاجمی بستگی به نوع یافته غیرطبیعی دارد.

جدول ١ . نقایص کروموزومی شایع ویافته های غیر طبیعی سونوگرافی