در افراد مبتلا وجود نقص در یک آنزیم به نام گلوکز – ۶ – فسفات دهیدروژناز موجب می شود که سلول های قرمز خون قبل از موعد مقرر شکسته شوند. این تخریب سلول های قرمز خونی، همولیز (hemolysis) نامیده می شود.شایع ترین مشکل پزشکی مربوط به نقص گلوکز – ۶ – فسفات دهیدروژناز ، آنمی همولیتیک (کم خونی همولیتیک) می باشد و زمانی رخ می دهد که سلول های قرمز خون سریع تر از میزان جایگزینی سلول ها توسط بدن، تخریب شوند. این نوع آنمی موجب رنگ پریدگی، زرد شدن پوست و سفیده ی چشم ها (یرقان)، ادرار تیره، خستگی شدید، تنگی نفس و ضربان قلب بالا می شود. در افراد مبتلا به نقص گلوکز – ۶ – فسفات دهیدروژناز، آنمی همولیتیک اغلب توسط عفونت های ویروسی یا باکتریایی یا برخی از داروها (مثل برخی از آنتی بیوتیک ها و داروهای مورد استفاده برای درمان مالاریا) ایجاد می شود. آنمی همولیتیک می تواند پس از خوردن باقلا و یا استنشاق گرده از گیاهان باقلا (واکنشی به نام فاویسم) نیز رخ دهد.نقص گلوکز – ۶ – فسفات دهیدروژناز یکی از دلایل عمده ی یرقان خفیف تا شدید در نوزادان می باشد. اگرچه ، بسیاری از افراد مبتلا به این اختلال هرگز این علایم و نشانه ها را تجربه نمی کنند.

 

تاریخچه تشخیص کمبود آنزیم G6PD

کمبود این آنزیم ابتدا در دهه 1950 کشف شد، زمانی که سربازان آمریکایی پس از قرار گرفتن در معرض داروهای ضد مالاریا، دچار کم خونی همولیتیک حاد شدند،که "سندرم حساسیت پریمایکین" نامیده می شد. با این حال، در طی قرن ها این بیماری به علت کم خونی همولیتیک که در افراد مبتلا به کمبود آنزیم  G6PD پس از مصرف باقالا( fava beans) اتفاق می افتاد  به آن بیماری فاویسم می گفتند.

 

پاتوفیزیولوژی:

 G6PD گلوکز 6-فسفات را به 6-فسفوگلوکونولاکتون تبدیل می کند که اولین گام در مسیر پنتوز فسفات (PPP) است که گلوکز را به قندهای پنتوز تبدیل می کند تا سنتز اسید نوکلئیک را ایجاد کند. این مرحله باعث کاهش همزمان نیکوتینآمید آدنین دی نوکلئوتید فسفات (NADP +) به فرم کاهش یافته آن (NADPH) می شود که برای محافظت سلول ها از اکسیداتیو نیاز است.  NADPH به بازسازی فرم کاهش یافته گلوتاتیون کمک می کند که از گروه های سولفیدریل هموگلوبین هایی که حساس به اکسیداسیون توسط پراکسید هیدروژن و رادیکال های اکسیژن هستند، محافظت می کند.

 گرچه G6PD در هر سلول وجود دارد، کمبود G6PD منجر به اثرات خونی می شود، زیرا در گلوبول های قرمز ،  PPPتنها منبع NADPH است. در حالت طبیعی، گلبول های قرمز خون سالم (RBCs)، از حداکثر 1-2٪ G6PD استفاده می کند. از این رو، در شرایط طبیعی، کمبود G6PD منجر به  اثرات بالینی کمی می شود. با این حال، تحت شرایط استرس اکسیداتیو، فعالیت G6PD افزایش می یابد و ظرفیت کاهش دهندگی  سلول را افزایش می دهد. در افراد مبتلا به کمبود G6PD، RBC ها از استرس اکسیداتیو محافظت نمی شوند و میتواند به همولیز حاد منجر شود[1].

 

طبقه بندی انواع گروه ها (واریانت ها)

ژن G6PD روی بازوی بلند کروموزوم X واقع شده است که به این معنی است که بصورت وابسته به جنس به ارث می رسد. مردانی که یک جهش در ژن G6PD را به ارث می برند، به عنوان هوموزیگوت در نظر گرفته می شوند و دچار کمبود G6PD می شوند. از سوی دیگر، زنان می توانند برای کمبود این آنزیم هتروزیگوت یا هموزیگوت باشند. خانمهای هوموزیگوت دچار کمبود G6PD هستند، در حالی که زنان هتروزیگوت ترکیبی از سلول های دارای  G6PDنرمال و یا کمبود G6PD می باشند.

بیش از 140 نوع جهش از G6PD شناسایی شده اند. بسیاری از این جهش ها جهش های missense هستند که حاصل حذف یک اسید آمینه منفرد به دست می آید، به این معنی که هر گونه تغییر قابل توجهی در ژن به احتمال زیاد منجر به مرگ در داخل رحم می شود. سازمان بهداشت جهانی (WHO) کمبود G6PD را بر اساس فعالیت آنزیم و تظاهرات بالینی طبقه بندی کرده است. شایع ترین گونه های WHO  کلاس II و کلاس III  است که در جمعیت های خاص به بالاترین حد رسیده است. بالاترین میزان کمبود G6PD در آفریقا، آسیای جنوب شرقی، مدیترانه و خاورمیانه دیده شده است. شیوع کمبود G6PD با توجه گسترش جهانی مالاریا ارتباط دارد و منجر به فرضیة کمبود G6PD باعث حفاظت در برابر مالاریا شده است.

 

تشخیص کمبود آنزیم G6PD:

کمبود G6PD باید در بیماران - به ویژه کودکان آفریقایی، آسیایی یا مدیترانه – که دچار کم خونی همولیتیک پس از قرار گرفتن در معرض عوامل شناخته شده ی اکسیداتیو مانند داروهای اکسیداتیو، عفونت ها و باقالا قرار می گیرند با سابقه اعضای خانواده با زردی مکرر، اسپلنومگالی، کولیتیازیس یا کم خونی مورد بررسی قرار گیرد. نوزادان مبتلا به زردی نیز باید برای آزمایش نیز در نظر گرفته شوند؛ چنین غربالگری در ایالات متحده معمول است. تشخیص کمبود G6PD را می توان از طریق چندین روش انجام داد.

• اندازه گیری سطح فعالیت آنزیم G6PD

• تجزیه و تحلیل مولکولی برای تشخیص جهش های ژن کد کننده  G6PD

 

تشخیص آنزیم:

 تشخیص آنزیم به طور ویژه میزان تولید NADPH را از کاهش NADP + مشخص می کند. اسپکتروفتومتری کمی روش استاندارد طلایی برای این آزمایش است. فعالیت G6PD نرمال در حدود 7-10 IU / g در هموگلوبین محسوب می شود؛ با این حال، برخی از آزمایشگاه ها از محدوده وسیع تری استفاده می کنند (به عنوان مثال، 4-12 IU / g) .

 

تجزیه و تحلیل مولکولی:

توالی ژن G6PD از طریق واکنش زنجیره ای پلیمراز  (PCR) برای تشخیص جهش های شناخته شده در ژن G6PD استفاده می شود.

 

تظاهرات  بالینی:

اکثر افراد مبتلا به کمبود G6PD برای اکثر موارد بدون علامت هستند و در بیشتر زندگی خود از این کمبود آگاهی ندارند. شایعترین پیش آگهی کننده های استرس اکسیداتیو و همولیز در این افراد شامل داروها و عفونت ها هستند. همچنین کتواسیدوز ناشی از دیابت (DKA) برای تشخیص زودرس همولیز در بیماران مبتلا به کمبود G6PD گزارش شده است. با این حال، در یک مطالعه ای که روی بیماران مبتلا به نوع مدیترانه ای کمبود G6PD انجام شد ارتباط بین DKA و کم خونی همولیتیک گزارش نشد. کمبود G6PD همچنین می تواند به صورت زردی نوزاد، یا آنمی فقدان همولیتیک نان اسفروسیتیک ظهور یابد.

 

علائم رایج کمبود G6PD

همولیز حاد همراه با کمبود G6PD شامل کم خونی، خستگی، یا درد های شکمی و کمر، زردی و هموگلوبینوری  است. عفونت به عنوان شایع ترین علت همولیز در بیماران مبتلا به کمبود G6PD در نظر گرفته می شود؛  این در حالی است که مکانیزم آن شناخته نشده است. شایع ترین بیماری های عفونی که در ارتباط با همولیز حاد ثانویه در کمبود G6PD شناخته می شود شامل هپاتیت A و B، عفونت سیتومگالوویروس، پنومونی و تب تیفوئید.

 

درمان کمبود G6PD

کم خونی همولیتیک ناشی از دارو در افراد مبتلا به کمبود G6PD معمولا 24-72 ساعت پس از تجویز دارو به عنوان همولیز داخل عروقی ظاهر می شود.کم خونی تا روزهای 7-8 بدتر می شود و پس از 8 تا 10 روز کاهش می یابد. شدت آنمی با شدت کمبود متفاوت است.

 

1Belfield, K.D. and E.M. Tichy, Review and drug therapy implications of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Am J Health Syst Pharm, 2018. 75(3): p. 97-104.

            Luzzatto L, Arese P. Favism and glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. New England Journal of Medicine. 2018 Jan 4;378(1):60-71.        2.