بیماری Niemann-Pick (NPD) به گروهی از بیماران اشاره می کند که با درجات متفاوتی از ذخیره سازی های مختلف لیپیدی و نفوذ سلول های فوم به بافت ها و نیز ویژگی های بالینی مشترک شامل هپاتواسپلنومگالی ، نارسایی ریه و درگیری سیستم عصبی مرکزی(CNS) مشخص می شوند.بیماری Niemann-Pick به دو گروه متمایز تقسیم می شود:
1) بیماری نیمن-پیک با کمبود اسید اسفنگومیلیناز (NPD با کمبود ASM) ناشی از جهش در ژن SMPD1 و شامل انواع A و B و همچنین فرم های حدواسط آن است
2) بیماری نیمن پیک نوع (NP-C) C که شامل نوع D هم می شود و ناشی از جهش در NPC1 یا ژن NPC2 است. هر دو بیماری Niemann-Pick دارای وراثت اتوزومی مغلوب هستند و یک اختلال ذخیره سازی لیپیدی لیزوزوم است.
در سال 1914 یک متخصص اطفال آلمانی به نام آلبرت نیمان اولین بیمار مبتلا به NPD را که یک نوزاد یهودی بود با هپاتواسپلنومگالی شدید و تخریب سیستم عصبی پیشرونده که منجر به مرگ او در 18 ماهگی شد معرفی کرد. در حال حاضر ما این NPD را نوع A مینامیم. بیست سال بعد اولین بیمار بزرگسال مبتلا به NPD نوع "" B توسط Pflandler و Dusendschon در دو برادر سوئیسی با هپاتواسپلنومگالی شدید و بدون اختلالات نورولوژیکی که در سن 29 و 33 سالگی فوت کردند، گزارش شد.
در سال 1934، Klenk لیپیدها را در بیماری NPD به عنوان اسفنگومیلین تشخیص داد، که منجر به پیشنهاد اولیه ای شد که این بیماری به علت فقدان آنزیمی است که باعث تخریب اسفنگومیلین می شود. در سال 1966 برادی و همکاران آنزیم تجزیه کننده ی اسفنگومییلین را از کبد موش استخراج کردند و کمی بعد کمبود این آنزیم (ASM؛ EC 3.1.4.12) را عامل ایجاد NPD گزارش کردند.
ویژگی های بالینی:
علائم بیماران مبتلا به NPD نوع A هپاتواسپلنومگالی و عدم رشد در طول سال اول زندگی است. دانه های قرمز رنگ در اطراف ماکولا در حدود 50٪ از این نوزادان وجود دارد. این بیماری با نورودژنراتیو پیشرفته و هیپوتونیک شدید مشخص می شوند. بیشتر نوزادان نوع A بیشتر از سه سال زنده نمی مانند.در مقابل، بیماران نوع B هیچ علائم مشخصی از درگیری CNS ندارند، اما هپاتواسپلنومگالی همراه با نشانه های نارسایی کبدی وجود دارد. تری گلیسیرید سرم و LDL کلسترول اغلب افزایش می یابند، در حالی که- HDLکلسترول کم است. ریه ها اغلب در NPD نوع B دخیل هستند و عملکرد ریه اغلب به خطر می افتد. در بعضی موارد ممکن است در چشم این بیماران هاله ی قرمز قهوه ای در اطراف ماکولا وجود داشته باشد. بیماران با یافته های میانجی بین نوع A و B NPD نیز گزارش شده اند.
تشخیص:
از آنجایی که فعالیت ASM ناکافی مشخصه نوع A و NPD B است، اندازه گیری فعالیت این آنزیم در سلول های مناسب مانند لکوسیت های گردشی یا فیبروبلاست های پوست، روش تشخیصی تایید کننده استاندارد است. توالی ژن SMPD1 همچنین می تواند برای تایید تشخیص استفاده شود، اما نباید به عنوان شاخص تشخیصی خط اول استفاده شود. همچنین حضور سلول های vacuolated در اسمیر خون محیطی یا مغز استخوان نشان دهنده بیماری است اما در غیاب تایید آنزیمی و یا ژنتیکی ارزش تشخیصی ندارد.
آسیب شناسی:
سلولهای فومی بزرگ لیپیدی در کبد، طحال، گره های لنفاوی، قشر آدرنال، راههای هوایی و مغز استخوان در انواع A و NPD B وجود دارد. بعضی از سلولها به علت وجود سروئید، رنگدانه ای هستند. مغز بیماران نوع NPD A معمولا آتروفیک است. سلول های گانگلیونی اغلب تورم دارند و سیتوپلاسم رنگ پریده و واکوئوله میباشد. بعضی مناطق ماده سفید، دمیلیشن را نشان می دهد. همچنین ممکن است گانگلیون های پایه، ساقه مغز ، نخاع تغییرات مورفولوژیکی را نشان دهند. اطلاعات اندکی درباره تغییرات ساختاری مغز بیماران NPD Type B در دسترس است.
علائم بالینی:
بیشتر نوزادان NPD نوع A در 6 ماه اول زندگی در طی تشخیص هپاتواسپلنومگالی مشخص می شوند. اگرچه ممکن است در چند ماه اول ضعف ماهیچه ای وجود داشته باشد اما معمولا پیشرفت آن تا 6 ماهگی به طور ملایمی ادامه می یابد. از 6 تا 15 ماهگی تخریب سیستم عصبی به سرعت در حال پیشرفت است و اکثر بیماران توانایی نشستن به صورت مستقل را ندارند. ضعف ماهیچه ای در طول این دوره بدتر می شود و پیشرفت علائم بیماری در حال افزایش است. اغلب نوزادان نوع A قبل از 2 تا 3 سالگی به علت نارسایی تنفسی ناشی از عفونت ریوی می میرند.
شایعترین نشانه اولیه NPD نوع B، هپاتواسپلنومگالی است که معمولا در اوایل دوران کودکی دیده می شود، اگر چه بیماران با فنوتیپ های خفیف تر در اواخر دهه ششم زندگی تشخیص داده می شوند. کودکان مبتلا به NPD نوع B اغلب دارای محدودیت رشد، بخصوص رشد طولی هستند که با کاهش رشد استخوان همراه است. تاخیر چند ساله در شروع دوران بلوغ در این بیماران معمول است. سایر علائم رایج بیماری عبارتند از: خستگی، درد استخوان و مفصل، و استئوپنی، ترومبوسیتوپنی و لکوپنی که معمولا در طول زمان بدتر می شوند. بیماران مبتلا به نوع B دارای خصوصیات عصبی مانند آتاکسی، مشکلات یادگیری و تاخیر در رشد هستند. بعضی از بیماران مبتلا به NPD نوع B می توانند عوارض خطرناکی از جمله نارسایی کبدی، خونریزی، وابستگی به اکسیژن، عفونت ریوی و... داشته باشند. شایع ترین علل مرگ و میر در بیماران مبتلا به NPD نوع B نارسایی تنفسی و کبدی است. تقریبا یک پنجم از کودکان مبتلا به NPD نوع B در طی یک مطالعه فوت کردند که نشان می دهد NPD نوع B یک بیماری جدی و خطرناک در کودکان است.
مکانیسم بیماری:
لیپید تجمع یافته در بیماران مبتلا به NPD نوع A و B، اسفنگومییلین (ceramide-phosphocholin)، جزء اصلی غشای سلولی و فسفولیپید اصلی غلاف میلین است. علاوه براسفنگومیلین، سطوح بالای بیس (monoacylglycero) فسفات (BMP) و لیزواسفنگومیلین (اسفنگوزین فسفوکولین) نیز رایج است. کلسترول، گلوکوسربروزید، لاکتوزیل سرامید و گانگلیوزید، به ویژه گانگلیوزید GM3، نیز افزایش یافته است. ) اما نه بسیار زیاد در NPD نوع C)
آنزیم معیوب در بیماری NPDنوع A و B ، اسفنگومیلیناز (EC # 3.1.4.12) است که دارای بیشترین فعالیت در pH کاهش یافته است و تجزیه اسفنگومیلین را در لیزوزوم ها کاتالیز می کند و فسفوکولین و سرامید (N-fatty acylsphingosine)را در داخل لیزوزوم ها تولید می کند.
درمان:
تا کنون درمان قطعی برای این بیماری مشخص نشده است درمان های در حال پیشرفت شامل:
پیوند مغز استخوان (BMT)
پیوند مغز استخوان (BMT) در چندین بیمار مبتلا به کمبود آنزیم ASM انجام شده است. کاهش حجم کبد و طحال در طی BMT گزارش شده است، اگر چه عوارض ثانویه در روش پیوند ممکن است شدید باشد. اثر BMT بر فنوتیپ عصبی بیماران NPD Type A نیز به اندازه کافی نشان داده نشده است.
درمان جایگزینی آنزیم (ERT)
در روش ERT برای این اختلال، ASM انسانی نوترکیب (rhASM) در سلول های تخمدان همستر تولید می شود. آنزیم نوترکیب به دم موشها تزریق می شود. سپس مشاهده شد که از ذخیره چربی در ارگان های رتیکولواندوتلیال ممانعت شد. این روش همچنان تحت بررسی و پژوهش قرار دارد.
1_Vanier MT. Niemann–Pick diseases. InHandbook of clinical neurology 2013 Jan 1 (Vol. 113, pp. 1717-1721). Elsevier.
2_ Schuchman EH, Wasserstein MP. Types A and B Niemann-Pick disease. Best practice & research Clinical endocrinology & metabolism. 2015 Mar 1;29(2):237-47.
3_ Ferreira CR, Gahl WA. Lysosomal storage diseases. Translational science of rare diseases. 2017 Jan 1;2(1-2):1-71.
