گاما آمینوبوتیریک اسید (GABA) یک نوروترانسمیتر مهارکننده در CNS است که علاوه برکاهش تحریک پذیری عصبی مغز در تنظیم حرکات عضلات نیز نقش دارد. GABA توسط سلولهای موجود در سیستم عصبی که بعنوان نورون های GABAergic شناخته می شوند تولید شده اند و یک عملکرد مهارکننده در گیرنده های انسانی یا حیوانی دارد. علاوه بر نقش مهار کننده، بعضی نورون های GABAergic همچون سلول های chandelier ، قادر به تحریک قسمت های همتای گلوتاماترژیک خود می باشند.  گاما آمینوبوتیریک اسید  یک نوروترانسمیتر مهارکننده در مغز بالغ است، با این حال، نقش آن ازتحریک تا مهار کننده همانطور که مغز به سمت بزرگسالی بالغ می شود تغییر می یابد.

در حالت کمبود GABA بطور نرمال، شیوع تحریک سلول های عصبی افزایش یافته و منجر به شرایطی همچون اختلالات اضطراب و تشنج می گردد. سایر مشکلات نورولوژیکی و شناختنی شامل آتاکسی مخچه و آنسفالیت limbic (LE) همراه با اضطراب و صرع مرتبط با سطح کم GABA می باشد. گاما آمینوبوتیریک اسید توسط تبدیل گلوتامات به GABA و دی اکسید کربن تشکیل می شود. این پروسه توسط آنزیمی بنام گلوتامات دکربوکسیلاز یا گلوتامیک اسید دکربوکسیلاز (GAD) کاتالیز می شود.

نورون های  GABAergic در سلول های پانکراس معمولا آنزیم GAD را بیان می کنند. دو نوع مهم آنزیم GAD وجود دارد : GAD65 و GAD67 که تشکیل GABA را در جاهای مختلف در سلول و در زمان های مختلف تکامل کاتالیز می کنند. آنزیم GAD67 بطور وسیعی در سراسر سلول گسترده شده است درحالیکه GAD65 محدود به انتهای اعصاب هستند. گاما آمینوبوتیریک اسید توسط GAD67 برای فعالیت های عصبی ساخته شده است و GAD65 در ناحیه سیناپس مورد نیاز است.

در بعضی بیماران یک نوع آنتی بادی کمیاب یافت می شود که بعنوان آنتی بادی آنتی GAD شناخته شده است. این آنتی بادی های آنتی GAD اغلب علیه GAD65 تشکیل می گردند. همانطور که از نام آن پیداست، این آنتی بادی به آنزیم GAD65 حمله می کند ،بنابراین تبدیل گلوتامات به GABA را بلوک می نماید. بنابراین، شخص فاقد GABA می شود که منجر به اشکالات حرکتی و شناختی مرتبط با سطح پائین GABA می گردد. آنتی بادی های آنتی GAD توسط سلول های B تولید می شوند که از سد خونی-مغزی عبور می نماید. توسعه کلونال سلول های B در هر قسمت از بدن همراه با اتوآنتی بادی ها یک نقش جدا ناپذیر در بیماری زائی اختلالات نورولوژیکی بازی می نماید. بعضی از این اختلالات نورولوژیکی مرتبط با آنتی بادی های GAD می باشند. این بیماری های نورولوژیکی شامل آتاکسی مخچه تحت حاد، آنسفالیت ساقه مغز، drug-refractory temporal epilepsy و چندین شکل بیماری های خودایمن وابسته به عضو می باشد. یکی از چنین اختلالات نادر سندرم  stiff-person (SPS) می باشد. این سندرم می تواند همراه با وجود آنتی بادی های گوناگون باشد. با این حال این مقاله روی تمامی سندرم های نورولوژیکی ممکنه که همراه با آنتی بادی های آنتی GAD مثبت هستند متمرکز می باشد.

 

سندرمStiff-person (SPS)

بیمارانی با سندرم های مختلف نورولوژیکی و آنتی بادی های آنتی GAD مثبت در خون و CSF گاها دیده می شوند. یکی از سندرم هایی که بیشتر در موردش بحث و مطالعه شده است سندرم Stiff-person می باشد. این سندرم ابتدا توسط گروهی از محققان در سال 1956 مورد مطالعه قرار گرفت. این سندرم یک اختلال ایمونولوژیکی نادر است که شاخص آن سفتی پیشرونده عضلات طولی، اسپاسم های دردناک، فعالیت مداوم حرکتی و نوعی حساسیت زیاد به محرک های خارجی می باشد. این سندرم بدون آنتی بادی های آنتی GAD نیز می تواند دیده شود اما بیش از 60% بیماران دچار SPS این آنتی بادی های را در خودن یا CSF دارند در حالیکه بعضی بیماران سایر آنتی بادی ها از جمله anti-amphiphysin ، anti-gephyrin، و anti- GABARAP را دارا می باشند. آزمایش خون اغلب دارای آنتی تیروئید، anti—NP، آنتی گلیادین، و anti-intrinsic factor می باشد.

 

زیر گروه های سندرم stiff-person

تا بحال دو زیرگروه اصلی SPS توصیف گردیده است. یکی سندرم SPS-plus است که شامل زیرگروه stiff-limb می باشد که فقط اندام های تحتانی تحت تأثیر قرار می گیرند. نوع دیگر سندرم SPS کلاسیک است که کمر، تنه و عضلات پروکسیمال تحتانی تحت تأثیر قرار می گیرند. آنتی بادی های آنتی GAD بطور گوناگون در اغلب موارد بالینی یافت می شوند.

 

پارانئوپلاستیک SPS

پارانئوپلاستیک SPS تقریبا 5% موارد SPS را در بر می گیرند و همراه با آنتی بادی های آنتی آمفی سیزین، anti-gephyrin، و anti-Ri می باشند. بیماران مثبت از لحاظ آنتی بادی های GAD در زمینه نورولوژیکی دیده می شوند که بتدریج دچار سرطان می شوند. ارتباط کارسینومای پستان، کارسینومای ریه، thymoma ، و سایر انواع سرطان همچون لنفوم هوچکین و سرطان روده با پارانئوپلاستیک SPS مشاهده شده است. گروهی از محققان اذعان داشتند که بیماران دچار پارانئوپلاستیک SPS که سرطان سینه یا ریه دارند دارای آنتی بادی های آنتی آمفی سیزین هستند. حتی یک مورد تومور mediastinal  همراه با آنتی بادی های anti-gephyrin دیده شد.  با این حال نقش این اتوآنتی بادی ها در پاتوفیزیولوژی SPS هنوز بطور کامل شناخته نشده است.

 

سایر بیماری های مرتبط با تیترهای بالای آنتی بادی های آنتی GAD

آنتی بادی علیه GAD با بیماری های گوناگون نورولوژیکی و خودایمنی مرتبط می باشد. این بیماری ها با تیترهای بالای آنتی بادی های آنتی GAD شامل SPS، آتاکسی مخچه، LE، یا حرکات غیر عادی چشم و صرع  می باشند. آنتی بادی های آنتی GAD در بیماران دارای این بیماری ها دیده می شود و در تشخیص آنها مهم بوده اما با شدت بیماری، پاسخ به درمان یا تنوع علائم تناسب ندارد. پاتوفیزیولوژی آنتی بادی های آنتی GAD برای هیچکدام از بیماری ها چه در شرایط in-vitro (آزمون های آنزیماتیک) وچه در شرایط in vivo ( مدل های حیوانی) به اثبات نرسیده است. آنتی GAD و آنتی بادی های مرتبط مجموعا تشکیل گروهی از سندرم ها بنام "اختلالات hyperexcitability" را داده اند.

 

آنسفالیت غیر پارانئوپلاستیک اندام تحتانی و گلوتامیک اسید دکربوکسیلاز

گلوتامیک اسید دکربوکسیلاز بعنوان تارگت ایمنی هومورال در بعضی بیماران دچار limbic encephalitis (LE) غیر پارانئوپلاستیک شناسائی گردیده است. به این حالت بطور کلی LE گفته می شود که روی لوب  medial temporal مغز تأثیر گذاشته و گاها باعث آتروفی هیپوکامپ می شود. در ابتدا، بر این باور بود که تنها منشأ پارانوپلاستیکی است؛ با این حال، بعد از آن نیز گزارش های مربوط به موارد خودایمن (غیر پارانوپلاستیکی) نیز گزارش شد.

آنسفالیت  Limbic مرتبط با آنتی بادی های غیر پارانئوپلاستیک از جمله کانالهای پتاسیم، آنتی بادی های N-methyl-D-aspartate receptor و آنتی بادی های آنتی GAD می باشد. از آنجا که لوب temporal در LE درگیر است، علائم صرع و روان پریشی نیز در بیماران مبتلا به LE دیده می شود. انواع زیر گروه های LE نیز مورد مطالعه قرار گرفته اند. پاتوفیزیولوژی کامل این آنسفالیت هنوز بطور کامل شناخته نشده است. درمان آن بطور موفقیت آمیزی با داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی و ایمونوگلوبولین داخل وریدی و تعویض پلاسما امکان پذیر می باشد. آنسفالیت خودایمن با تشنج های نسبی مقاوم به درمان و سایر علائم CNS دیده می شود. وجود آنتی بادی های آنتی GAD گاها همراه با صرع می باشد.

 

سندرم چشم رقصان

در بین اختلالات نورولوژیکی پارانئوپلاستیکی علاوه بر SPS پارانئوپلاستیک، سندرم opsoclonus-myoclonus که بعنوان سندرم چشم رقصان شناخته شده است یافت می شود. این یک بیماری نادر است که شامل مواردی است که توسط محققان قبلی به عنوان حرکات چشم چند عاملی اشاره شده است؛ این حرکت چشمی چند عاملی با myoclonus مولتی فوکوس ناخواسته و آتاکسی مخچه دیده شده است. مشخص گردیده که چندین آنتی بادی گوناگون پارانئوپلاستیکی وجود دارند اما اغلب بیماران از لحاظ آنتی بادی آنتی GAD منفی هستند. علاوه بر LE غیر پارانئوپلاستیک، موارد LE پارانئوپلاستیک نیز یافت شده اند. علاوه براین، همانطور که در بالا بحث شد، SPS پارانئوپلاستیک شامل تقریبا 5% کل موارد SPS با بسیاری از آنتی بادی ها از جمله آنتی بادی های آنتی GAD می باشد.

 

سندرم Miller Fisher

سندرم Miller Fisher (MFS)  یک نوع نادر سندرم گیلان باره (GBS)  است. تقریبا در 5% موارد سندرم گیلان باره بیماران دچار MFS هستند. آنتی بادی های آنتی GQ1b در MFS غالب هستند و اختصاصیت و حساسیت بالایی برای بیماری دارند. با این حال وجود آنتی بادی آنتی GAD در بیماران دچار MFS نیز گزارش شده است. ماهیچه های چشم ابتدا درگیر شده و سپس فلج چشمی و آتاکسی پیشرفت می نمایند. آنتی بادی های آنتی GQ1b در 90% موارد وجود دارند و اغلب این موارد بطور موفقیت آمیزی همانند GBS بوسیله تعویض پلاسما درمان می شوند.

 

آنتی بادی های گلوتامیک اسید دکربوکسیلاز و دیابت

آنتی بادی های آنتی GAD در 35-15% بیماران دچار نوع 2 دیابت شیرین در سن پایین تر از 45 سال و تنها در 9-7% بیماران مسن تر وجود دارند. آنتی بادی های علیه GAD در حدود 80% بیماران نوع 1 دیابت شیرین وجود دارند. آنتی بادی های آنتی GAD بنظر می رسد در ایجاد بیماری صرع و دیابت شیرین (نوع 1) نقش داشته باشند. گاهی ممکن است صرع و دیابت شیرین  را در یک بیمار همزمان مشاهده نمود یا می توان بطور جداگانه در بیماران مثبت از لحاظ آنتی بادی آنتی GAD دید.

 

نوروفیزیوپاتولوژی اختلالات نورولوژیکی مرتبط با آنتی بادی آنتی GAD

برای شناخت بیماریزایی همه اختلالات نورولوژیکی مرتبط با آنتی بادی های آنتی GAD باید بیماریزایی SPS را بشناسیم زیرا اساس مکانیسم پاتوفیزیولوژیکی تمامی اختلالات نورولوژیکی مشابه SPS هستند. سه فرم SPS از لحاظ پاتوفیزیولوژیکی به قرار زیر هستند: خودایمن، پارانئوپلاستیک و ایدیوپاتیک. در شکل خودایمن SPS، آنتی بادی ها برای GAD اختصاصی هستند. شکل پارانئوپلاستیک  دارای آنتی بادی اختصاصی برای پروتئین آمفی سیزین یا پروتئین ژفیرین می باشند.  دو مکانیسم در مورد اینکه چگونه آنتی بادی های آنتی GAD و آمفی سیزین انتقال عصبی GABAergic را تخریب می کند پیشنهاد داده شده است. ابتدا توسط مهار سنتز GABA و سپس توسط تداخل با اگزوسیتوز وزیکول های شامل GABA این کار انجام می پذیرد.

 

تشخیص سندرم   Stiff-person (SPS)

برای تشخیص صحیح SPS و سندرم های آنتی GAD ، مشکلات نورولوژیکی نظیر اسپاسم عضلانی غیرارادی، میلوپلتی ها، اسکلروز یک طرفه اولیه، دژنراسیون اسپینوسربلار، نورومیوتونی ، کزاز، سندرم بدخیم نورولپتیک، هیپرپیرکسی بدخیم ، اینترنورونیت نخاعی مزمن، سندرم سرتونین، سندرم اسحاق، مولتیپل اسکلروزیس، بیماری پارکینسون و بعضی اختلالات روانی که مشابه SPS و سندرم آنتی GAD عمل می کنند باید حذف گردند.

 سندرم Stiff-person توسط ارزیابی یافته های بالینی و حذف سایر شرایط تشخیص داده می شود . هیچ آزمایش خاصی که وجود آن را تأیید کند وجود ندارد. اشتباه  در تشخیص و کلا عدم تشخیص بسیار شایع می باشد. بنابراین وجود آنتی بادی های علیه GAD بهترین نشانه بیماری است که می تواند از طریق آزمایش خون و CSF مشخص گردد. آنتی GAD65 در حدود 80% بیماران SPS یافت می شود. آنتی تیروئید، آنتی intrinsic factor، آنتی نوکلئار، آنتی RNP، و آنتی گلیادین نیز اغلب در آزمایشات خون وجود دارند. الکترومیوگرافی (EMG)  نیز می تواند برای تمایز بین سندرم های نورولوژیکی که دارای آنتی بادی های آنتی GAD مثبت هستند بکار گرفته شود. پاسخ به دیازپام به تأیید اینکه بیمار دچار SPS می باشد کمک می کند.

 

درمان سندرم   Stiff-person (SPS)

تمامی سندرم های نورولوژیکی دارای آنتی بادی آنتی GAD مثبت مشابه هم درمان می شوند. درمان با داروهای  GABAergic بطور کامل بیماری را ریشه کن نمی کند. با این حال درمان علامتی بهترین دستیابی امروزه است و توسط دوز بالای داروهایی نظیر باکلوفن، دیازپام و تزریق وریدی ایمونوگلوبولین ها و تعویض پلاسما بدست می آید.

 

نتیجه گیری

این مقاله نشان داد که آنتی بادی های آنتی GAD در SPS ، آتاکسی مخچه ، صرع، LE، یا حرکات غیر معمول چشم  و سندرم های پارانئوپلاستیک مرتبط با این بیماری ها یافت می شوند. سندرم های آنتی GAD مثبت پارانئوپلاستیک  نیز با سایر اتوآنتی بادی های مشابه با سایر بیماری های نورولوژیکی همراه هستند. با این حال مدل پارانئوپلاستیک  بدلیل همراهی با انواع مختلف سرطان خطرناکترین نوع است که می تواند منجر به مرگ بیمار گردد. بطور کل تمامی این بیماری ها بعنوان اختلالات hyperexcitability نامیده می شوند. با این حال این مقاله نشان داد که آنتی بادی های آنتی GAD در انواع نادر GBS که بعنوان MFS شناخته می شود نیز یافت می گردد. آنتی بادی های آنتی GAD در هر دو نوع دیابت نوع 1 و 2 نیز یافت می شوند، اما دیابت بطور اولیه یک بیماری نولوژیکی نمی باشد. بنابراین واژه نهایی برای تمامی این بیماری های نورولوژیکی شامل SPS، آتاکسی مخچه، صرع، LE یا حرکات غیرعادی چشم، انواع پارانئوپلاستیک  و MFS، باید این باشد: " سندرم های نورولوژیکی آنتی GADمثبت" (جدول 1.)

 

 

منبع: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5107286/