مقدمه

بیماری های روماتوئیدی و ماهیچه ای - اسکلتی ( RMDs) گروه وسیعی از بیماری های غیر واگیر را شامل می شوند که بطور اولیه روی مفاصل، ماهیچه ها، یا سایر بافت های سیستم ماهیچه ای - اسکلتی اثر گذاشته و ممکن است پیچیدگی های سیستمیک نیز داشته باشند. تیم اروپایی علیه روماتیسم ( EULAR) مشخص نموده است که بیش از ۲۰۰ نوع مختلف بیماری های روماتوئیدی و ماهیچه ای - اسکلتی وجود دارند که افراد را در تمامی سنین درگیر می نمایند. بر اساس گزارش سال ۲۰۱۱ EULAR شایعترین این بیماری ها شامل موارد زیر می باشند: استئوآرتریت ( OA)، آرتریت روماتوئید (RA)، استئوپروز ( پوکی استخوان)، درد کمر، روماتیسم ستون فقرات، آرتریت پسوریاتیک، بیماری نقرس، فیبرومیالژیا، و بیماری های بافت پیوندی، از جمله لوپوس اریتماتوز سیستمیک ( SLE)، و اسکلرودرما. در مجموع، بیماری های روماتوئیدی و ماهیچه ای - اسکلتی بوسیله علائم مشترکی مشخص می گردند، البته این بسته به نوع بیماری روماتوئیدی و ماهیچه ای - اسکلتی دارد، که غالب ترین آنها درد، تخریب مفصل، ناتوانی عملکردی، و سرگیجه می باشند. دیگر شاخص مهم بسیاری از این بیماری ها، التهاب می باشد. التهاب یک پاسخ بیولوژیکی طبیعی نسبت به عفونت یا تخریب بافت است که تحت شرایط نرمال، بعد از رفع محرک کاهش می یابد. با این حال، فرآیندهای التهابی در بیماری روماتوئیدی و ماهیچه ای - اسکلتی باعث بی نظمی شده و در طولانی مدت با پیامدهای مضر و مهم روی بازده شخصی و بالینی  و در نهایت هزینه های درمانی پابرجا خواهد ماند.

 

پاسخ التهابی و بیماری های روماتوئیدی و ماهیچه ای - اسکلتی

 به محض اینکه سلول ها توانستند عفونت یا جراحت بافت را تشخیص بدهند، التهاب توسط سیستم ایمنی ذاتی آغاز می گردد. این مسئله توسط استقرار عوامل بیماری زا از طریق تداخل گیرنده ها از جمله گیرنده های Toll-like موجود روی سطح سلول و و سیتوپلاسم صورت می گیرد. در بیماری های روماتوئیدی خودایمن چنین عملکردی از تنظیم خارج شده و باعث افزایش فعال شدن طولانی مدت پاسخ های التهابی مزمن می شوند. با این وجود، از پیشرفت بیماری خودایمن بطور طبیعی در انسان از طریق مکانیسم های ایمنی محیطی که در محل وجود دارند تا تحمل میزبان نسبت به سلول های بیماریزای بالقوه را کاهش دهند، جلوگیری می شود.

التهاب می تواند به دو حالت حاد و مزمن ، که هریک با مسیرهای مجزا مشخص می شوند وجود داشته باشد. التهاب حاد، عروق محلی، سیستم ایمنی و سلول های ناحیه آسیب دیده را درگیر می نماید. اما التهاب مزمن، که در بیماری های روماتوئیدی و ماهیچه ای - اسکلتی مشاهده می کنیم، توسط تخریب بافت در اثر فرآیندهای التهابی و همچنین تغییرات پیشرفته در نوع سلول های ایمنی که در بافت های ملتهب مبتلا  وجود دارند مشخص می گردد. با توجه به روش ایجاد التهاب نیز تمایزی بین بیماری های روماتوئیدی و ماهیچه ای - اسکلتی وجود دارد. بعنوان مثال RA و SLE بیماری های روماتوئیدی و ماهیچه ای - اسکلتی خودایمنی هستند که آنتی بادی های خودایمن ( یعنی آنتی بادی هایی که پروتئین های خود بیمار را مورد هدف قرار می دهند) تولید می شوند ( مثل فاکتور روماتوئیدی و آنتی بادی های آنتی سیترولین در آرتریت روماتوئید و آنتی بادی های آنتی نوکلئار یا آنتی DNA در لوپوس اریتماتوز سیستمیک). از طرفی، OA، که قبلا بدلیل عدم وجود نوتروفیل ها در مایع سینوویال یک آرتروپاتی ( بیماری مفصلی) غیر التهابی در نظر گرفته می شد، در حال حاضر دارای یک شاخص التهابی زودهنگام و طولانی مدت بنظر می رسد ، همانطور که از تولید سیتوکین ها بمیزان زیاد در سینوویوم بیماران OA نیز واضح است ( اگرچه در مقایسه با آرتریت روماتوئید با غلظت بسیار پایین تری وجود دارد). در این مقاله مجالی برای بازنگری جزئیات فرآیندهای پاتوژنی درگیر در افراد دچار بیماری های روماتوئیدی و ماهیچه ای - اسکلتی وجود ندارد اما بی نظمی تولید سیتوکین و استمرار التهاب شاخص مشترک در تمامی بیماری های روماتوئیدی و ماهیچه ای - اسکلتی می باشند.

سیتوکین ها پاسخ های التهابی را در بیماری های روماتوئیدی و ماهیچه ای - اسکلتی به طرق مختلف آغاز می نماید. سیتوکین های پیش التهابی مثل TNFα، اینترلوکینهای -۱ (IL-1) و ۶ (IL-6) مسیر التهابی را در بیماری های روماتوئیدی و ماهیچه ای - اسکلتی آغاز نموده و اغلب به حالت سینرژیک عمل می نمایند. بنظر می رسد بیان آنها در یک سیکل معیوب دخیل باشد جاییکه یکی باعث بیان بیش از حد دیگران گردد. اثر پلیوتروپیکی (چند نمودی) سیتوکین ها نه تنها در بیماریزایی آسیب مفصلی در بیماری های روماتوئیدی و ماهیچه ای - اسکلتی نقش دارند بلکه ممکن است چندین مورد از تظاهرات و همراهی های سیستمیک آنها را نیز توضیح دهد.

مداخلات دارویی اصلی ترین درمان التهاب در بیماری های روماتوئیدی و ماهیچه ای - اسکلتی است اما علیرغم پیشرفت های چشمگیر در زمینه دارو و استراتژی های درمانی در دهه های اخیر، کمبود درمانی قابل توجهی وجود دارد. بنابراین سایر مداخلات بالقوه ضد التهابی حائز اهمیت هستند که یکی از اصلی ترین آنها افزایش فعالیت فیزیکی می باشد. فعالیت فیزیکی شامل هر نوع حرکت بدنی که مصرف انرژی را افزایش دهد مثل پیاده روی، و انجام فعالیت های خانه داری می باشد. ورزش بخشی از فعالیت بدنی است و یک رفتار برنامه ریزی شده و ساختاری مثل شنا کردن یا ورزش در باشگاه ۳ روز در هفته با شدت خاصی است که هدف آن بهبود نتایج مورد نظر مانند توانایی عملکردی یا آمادگی قلبی تنفسی می باشد. در دو دهه اخیر، تحقیقات و مطالعات وسیعی برای فهم بهتر اثر ورزش روی فرآیندهای التهابی چه در افراد سالم و چه در بین افراد مبتلا به بیماری های غیر واگیر انجام پذیرفته است. مزایای بالقوه ورزش در پروژه های اخیر EULAR  و توصیه هایی مبنی بر اجرای فعالیت بدنی و ورزش برای بهبود علائم و بیماری های مرتبط با بیماری های روماتوئیدی و ماهیچه ای - اسکلتی گردآوری و درج گردیده  است.

مقاله حاضر روی سهم واسطه های التهابی ( خصوصا سیتوکین ها بعنوان عامل اصلی) بر روی نتایج مرتبط با بیماری و تظاهرات سیستمیک در بیماری های روماتوئیدی و ماهیچه ای - اسکلتی تمرکز دارد و نشان می دهد که چگونه میزان دوز ورزش، خصوصا شدت ورزش، می تواند اثرات محرک های التهابی را‌ کاهش دهد.

 

ورزش و التهاب

ارزیابی التهاب بعنوان یک فرآیند بدلیل سلول های متعدد، واسطه ها و مسیرهای درگیر مشکل می باشد. اثرات ناشی از ورزش روی التهاب پیچیدگی های بیشتری دارد زیرا آنها وابسته به ماکروفاژهای مقیم بوده که بسته به بافتی که در آن قرار دارند اثرات متعددی را بر روی فرآیندهای مختلف اعمال می نمایند. بنابراین در این مقاله، اثرات ورزش بر التهاب در بستر پاسخ های موضعی و خاص بافت مورد بحث قرار می گیرد.

هدف از هر گونه مداخله در بیماری های روماتوئیدی و ماهیچه ای - اسکلتی بهبودی است. بهبود بطور متعارف شامل کاهش چشمگیر آستانه مشخص بعضی از پیامدهای بالینی ( برای مثال درد) و شاخص های پاسخ فاز حاد (معمولا میزان سرعت رسوب اریتروسیت ها یا ESR، یک تعیین کننده مهم که فیبرینوژن است، یا واکنش دهنده فاز حاد، پروتئین واکنشگر C یا همان CRP است. پاسخ فاز حاد توسط سیتوکین التهابی خاصی، اغلب IL-6، تنظیم می گردد. هنگامی که نوبت به ارزیابی اثرات ورزش روی التهاب می رسد، تمرکز اصلی روی اثرات موضعی و سیستمیک سیتوکین های التهابی است که با مطالعات زیاد بر روی ورزشکاران و یا جمعیت عادی صورت می پذیرد. هیچ مطالعه آزمایشی تا به امروز وجود ندارد که اثرات ورزش روی التهاب در بیماری های روماتوئیدی و ماهیچه ای - اسکلتی را بعنوان یک نتیجه اولیه مورد مطالعه و تحقیق قرار داده باشد.

 

ورزش و سیتوکین ها

تحقیقات اولیه علوم ورزشی افزایش قابل توجهی از  IL-6 گردشی را در پاسخ به تمرین استقامتی طولانی نشان داده است. قبل از سال ۲۰۰۰، فرض می شد که این موضوع در نتیجه تخریب عضله و التهاب متعاقب آن است. در واقع، متعاقب دو ماراتن، افزایش قابل توجهی در IL-6 mRNA در بیوبسی های عضلانی و IL-6 گردشی مشاهده شد که محققان را بر آن داشت تا پیشنهاد دهند که ورزش طولانی مدت منجر به آسیب فیبرهای عضلانی ، آزادسازی  IL-6 در گردش خون و تحریک پاسخ التهابی می شود. این فرضیه توسط تحقیقات دیگر نیز تائید شد که ارتباط بین کراتین کیناز ( یک بیومارکر شایع بکار گرفته شده برای ارزیابی آسیب عضلانی ) و IL-6 سرم بدنبال ورزش با شدت زیاد را نشان داد. این مسئله بعدها زیر سوال رفت زیرا پروتکل های تمرینی غیر آسیب رسان خوب‌ کنترل‌ شده‌ همچنان‌ افزایش‌ قابل‌ توجه IL-6‌  را‌ نشان‌ دادند‌.‌

اما شواهد نشان می دهد که ورزش های آسیب رسان به عضله، بویژه در افراد بی آموزش مثل بیماران دچار بیماری های روماتوئیدی و ماهیچه ای - اسکلتی باعث ایجاد التهاب می شود. اثرات ورزش طولانی با شدت زیاد که ایجاد آسیب عضله می نماید بر التهاب بخوبی توسط نوتروفیل ها و ماکروفاژهایی که به بافت عضلانی آسیب دیده تا ۴۸ ساعت بعد از ورزش نفوذ می کنند، توصیف شده است و نشان می دهد که بخشی از افزایش IL-6 عضلانی و گردشی ممکن است بدلیل ماکروفاژهای  فعال شده مقیم عضله در ناحیه آسیب دیده باشد. در نگاه اول، این شواهد ممکن است بعنوان مانعی برای افراد مبتلا به بیماری های روماتوئیدی و ماهیچه ای - اسکلتی برای انجام ورزش باشد، خصوصا ورزش با شدت زیاد. اما، این یک فرآیند طبیعی است که در بدن انسان انجام می پذیرد تا باعث افزایش توده عضلانی ( و قدرت) گردد، که به نوبه خود می تواند ناتوانی عملکردی را کاهش و خستگی را بهبود بخشد. همچنین لازم به ذکر است که تظاهرات آسیب عضلانی، یا آسیب عضلانی با تاخیر (DOMS)، تنها با درد خفیف بروز می نماید که در صورت اعمال تدریجی پروتکل ورزش با شدت زیاد می تواند به حداقل برسد ( یعنی از شدت کم شروع شود و بتدریج دوز آن شدت یابد). اثرات چنین پروتکل های ورزشی روی سازگاری های فیزیولوژیکی، التهاب موضعی و سیستمیک ، و علائم و عملکرد در افراد مبتلا به بیماری های روماتوئیدی و ماهیچه ای - اسکلتی مورد ارزیابی قرار نگرفته است.

هم اکنون میزان زیادی از اطلاعات تائید می کنند که پرداختن به ورزش باعث ایجاد یک فنوتیپ ضد التهابی در جمعیت عمومی ، بطور حاد و در دراز مدت ( عکس ۱) می شود. اثرات ورزش حاد بر التهاب در عضله بطور اساسی توسط ارزیابی سیتوکین های مشتق از عضله بنام " میوکین ها"  مورد تحقیق قرار گرفته اند، در حالیکه اثرات طولانی مدت ورزش بر التهاب در بافت چربی با سیتوکین های مشتق از بافت بنام " ادیپوکین ها مورد بررسی قرار گرفته اند.

ورزش حاد و التهاب

امروزه انقباض عضلانی در طی ورزش اصلی ترین محرک برای بیان بیش از اندازه IL-6 در نظر گرفته شده است. IL-6 mRNA  ناشی از ورزش در داخل عضله، اینترلوکین -6 را در گردش خون افزایش داده و سپس بعنوان محرکی برای فعال کردن گلیکوژنولیز کبدی و لیپولیز عمل می نماید، این رخداد اتفاق می افتد زیرا انرژی داخل عضله بلافاصله با ورزش تخلیه شده بنابراین این مکانیسم مسیرهایی را برای تامین انرژی اضافی برای عضلات ورزش کننده ایجاد می نماید. با این حال، بنظر نمی رسد این تولید بیش از اندازه IL-6 باعث ایجاد التهاب شود. در تایید این موضوع، IL-6  در بیماری های روماتوئیدی و ماهیچه ای - اسکلتی توسط ماکروفاژها القا می شود و وجود TNFα را که بوسیله مسیر nuclear factor-kB (NF-kB)  فعال شده است را ضروری می کند. در مقایسه، تولید IL-6  ناشی از ورزش عضلانی  بدون وجود TNFα یا فعال شدن NF- kB  اتفاق می افتد و توسط تعامل بین فاکتور هسته ای سلول های T فعال شده (NFAT) و مسیرهای MAPK گلیکوژن p38  تنظیم می گردد. این پدیده بنظر می رسد همزمان با سایر اتفاقات التهابی باشد. بویژه، در حین ورزش، گیرنده های محلول TNF که بنظر می رسد بطور طبیعی مهار کننده های TNFα را تولید نمایند، افزایش یافته و در حین و پس از ورزش بالا می مانند. همین موضوع برای آنتاگونیست گیرنده IL-1  (که عملکرد IL-1 را بلوکه می کند)، که در حین ورزش تولید شده و پس از ورزش بالا می ماند نیز صدق می کند. همزمان، IL-1b  و TNFα که افزایش یافته و پاسخ های التهابی طولانی را که در خودایمنی دیده می شود آغاز نمودند، در طول یک دوره ورزش سرکوب باقی می مانند. علاوه بر این، ماکروفاژهای M1 کاهش و ماکروفاژهای   M2 در پاسخ به ورزش در افراد سالم افزایش می یابند. این مشاهدات نشان می دهد که ورزش ممکن است بطور حاد یک محیط ضد التهابی را در بدن انسان ایجاد نماید.

 

ورزش طولانی مدت و التهاب

بنظر می رسد اثرات دراز مدت ورزش روی کاهش التهاب اساسا توسط کاهش اندازه بافت چربی ایجاد می شوند. کاملا مشخص است که چاقی یک حالت التهابی درجه پایین است بطوریکه بافت چربی بعنوان اندام اندوکرین و پاراکرین عمل می کند و مسوول تحریک افزایش واسطه های التهابی است. در تایید این مسئله،  واسطه های التهابی مثل IL-6 و TNFα مشتق از ماکروفاژهای مقیم در سلول های بافت چربی، در افراد دچار اضافه وزن و چاق در مقایسه با افراد دارای وزن نرمال بیش از حد بیان شده اند، در حالیکه فرآیندهای التهابی همان ابتدا در گسترش و پیشرفت بافت چربی فعال می شوند. بعبارت دیگر، شواهد بیان می کنند که ورزش می تواند اثر چشمگیری روی کاهش اندازه سلول های بافت چربی داشته باشد. جدیدترین تحقیق و متا آنالیز در مورد اثرات ورزش در مقایسه با رژیم غذایی روی چاقی نشان داد که ورزش منجر به از دست دادن بیشتر بافت چربی در مقایسه با رژیم های کم کاری گردید در حالیکه وزن بدون تغییر باقی ماند.