آیا تغییر میکروبیم بدن با بیماری‌های خود ایمن روماتوئیدی ارتباط دارد؟

 تغییر تعادل ترکیبات و یا عملکرد میکروبیم که اغلب دیس بیوز(dysbiosis) نامیده می‌شود، با بیماری‌های خودایمنی و التهابی همراه است، شواهد تجربی اذعان می‌دارد که میکروبیم می‌تواند پاسخ‌های ایمنی سازشی و خودایمنی را ایجاد کند. نشان‌داده‌شده است که تعادل زیرگروه سلول‌های T helper و سلول‌های T تنظیم‌کننده توسط گونه‌های میکروبی تحت تأثیر قرار گرفته است. کلونیزاسیون با باکتری فیلامنتوس سگمنتال (segmental filamentous bacteria; (SFBدر موش برای تحریک سلول‌های Th17 و تشدید التهاب کافی است. در مقابل کلستریدیوم می‌تواند سلول T تنظیم‌کننده را تحریک و بنابراین پاسخ‌های خودایمنی را متوقف سازد. 

این مفهوم که پاتوبیونتها (میکرب‌های همزیستی که بالقوه پاتوژنیک هستند ولی به طور طبیعی پاتوژنیک نیستند) ممکن است باعث آغاز خودایمنی در بیماری‌های خود ایمن سیستمک گردند جدید نیست. حتی در مفاهیم قدیمی‌تر خودایمنی، مطرح گردیده بود که گونه‌های باکتری علت بسیاری از بیماری‌های روماتوئیدی از جمله تب روماتیسمی و آرتریت روماتوئید هستند. تحقیقات اولیه به طور موفقیت آمیزی " میکروکوکوس روماتیکوس" (امروزه استرپتوکوکوس پیوژنز) را به‌عنوان عامل تب روماتیسمی در میزبان مستعد نشان می‌دهد.

از طرف دیگر تاکنون پاتوژن مرتبط با روماتیسم مزمن کشف نشده است. مهم‌تر اینکه، شناسایی گونه میکروبی مؤثر در بیماری خودایمنی بالینی طولانی‌مدت (مثلاً در مورد آرتریت روماتوئید) تقریباً غیرممکن است. به طور مشابه، بر اساس مدل یک پاتوژن - یک بیماری بعید است بین تشدید بیماری‌های خود ایمن سیستمیک میزبان و میکروبیم ارتباط وجود داشته باشد. 

امروزه پیشرفت‌های مهمی در فهم ما از ایمونوپاتوژنز بیماری‌های خود ایمن، پنجره‌ای به روی تعاملات میزبان – میکروبیم و پاتوبیونت های مسئول گشوده است. به‌عنوان مثال، درک تأثیر انواع آنتی ژن در بروز بیماری، منجر به تشخیص ارتولوگ های باکتریایی مؤثر در پاسخ های اتوآنتی بادی آنتی Ro60 در لوپوس شده است. علاوه براین، پیشرفت در تکنولوژی های توالی یابی، زمینه را برای مطالعه ترکیب میکروبی در تعداد زیادی از بیماران فراهم آورده است. نتایج حاصل از این تحقیقات در این مقاله برای بیماری‌های بافت پیوندی و واسکولیت های اولیه با هدف تسهیل مقایسه در طیف وسیعی از بیماری‌های روماتوئیدی خود ایمن ارائه می شود.

 

نقش میکروبیم بدن در بروز و تشدید آرتریت روماتوئید

آرتریت روماتوئید یک بیماری خود ایمن سیستمیک است که با التهاب سینوویال، فرسایش مفصل و وجود آنتی‌بادی‌های ACPA    (anticitrullinated protein antibodies) مشخص می‌گردد. نقش باکتری در ایمونوپاتوژنز آرتریت روماتوئید از زمان پیدایش تئوری میکروب در نظر گرفته شده است اما تلاش برای شناسایی یک‌گونه خاص نتایج ثابتی نداشته است. کشف آلل های مستعد ژنتیکی (به طور مثال اپی توپ مشترک HLA-DRB1)، عوامل خطرزای محیطی (سیگار، پریودنتیت و ...) و سیترولینه شدن پروتئین‌های posttranslational به‌عنوان عوامل اولیه واکنش‌پذیری اتو آنتی‌بادی در آرتریت روماتوئید یک چارچوب برای درک سهم میکروبی در بیماری‌زایی آرتریت روماتوئید ارائه داده است. چندین سطح موکوسی به‌عنوان نواحی شروع بیماری در آرتریت روماتوئید مشخص شده‌اند از جمله لثه، ریه، گوارش و سیستم ادراری - تناسلی. در طی دهه گذشته، هر دو تحقیق مبتنی بر فرضیه و رویکردهای مبتنی بر توالی " بی‌طرفانه" بینش مکانیکی منحصربه‌فردی را در مورد نقش پاتوبیودنت های خاص در آرتریت روماتوئید ایجاد کرده‌اند. از طریق این یافته‌ها  Prophyromonas gingivalis ، Aggregatibacter astinomycetemcomitans و Prevotella copri به‌عنوان کاندیداهای اصلی پاتوژنی در آرتریت روماتوئید معرفی شده‌اند. 

 

نقش باکتری Prophyromonas gingivalis در بیماری آرتریت روماتوئید

باکتری P. gingivalis یک پاتوژن کلیدی در پریودنتیت است و بیشترین پاتوژن موردمطالعه در آرتریت روماتوئید می‌باشد. پریودنتیت (Periodontitis) یک بیماری التهابی لثه‌هاست که اتیوپاتوژنز آن به دیس بیوز باکتری موضعی که شامل چندین پاتوژن به‌اصطلاح پریودنتال است مرتبط است. ارتباط آرتریت روماتوئید با پریودنتیت در قرن بیستم دیده شده است زمانی که وجود پاتوژن پریودنتال با هر دو عفونت پریودنتال و آرتریت روماتوئید مرتبط فرض شد. این مسئله شیوع پریودنتیت در آرتریت روماتوئید در زمان ما تأیید گردید. 

 نقش  P. gingivalis  در آرتریت روماتوئید برای اولین‌بار به دلیل بیان پروتئین باکتریایی آرژینین دمیناز (PPAD)که می‌تواند  L-arginine آزاد و باقیمانده آرژینین C-terminal را در پپتیدهای شکسته شده سیترولینه نماید پیشنهاد گردید. فرض شده است که سیترولینه شدن C-terminal باکتری و پروتئین میزبان جلوی تحمل ایمنی را گرفته و پاسخ ACPA را در آرتریت روماتوئید آغاز می‌نماید. هنوز مشخص نیست که آیا ناحیه سیترولینه شده C-terminal به‌تنهایی برای تحریک ACPA ها کافی است یا خیر. بسیاری از تحقیقات در حال بررسی ارتباط بالینی  P.gingivalis  و آرتریت روماتوئید اغلب از طریق اندازه‌گیری واکنش آنتی‌بادی سرم به‌وسیله تشخیص مولکولی DNA باکتری از پلاک یا مایع خلفی لثه یا کشت باکتری می‌باشند. نقش P.gingivalis  در پیشرفت آرتریت آزمایشگاهی در مدل‌های حیوانی کشف شده است و تشدید این بیماری در چندین تحقیق گزارش شده است. اخیراً در تحقیقات مکانیکی ارتباط بین P.gingivalis  و آرتریت روماتوئید با جزئیات مطرح گردیده است. 

 

نقش باکتری Aggregatibacter actinomycetemcomitans در آرتریت روماتوئید

 نقش A. actinomycetemcomitans در پاتوژنز آرتریت روماتوئید ابتدا در سال ۲۰۱۶ در مطالعه هایپرسیترولیناسیون مایع خلفی لثه در بیماران دچار پریودنتیت پیشنهاد شد. مشخص شد که پاتوژن پریودنتال  A. actinomycetemcomitans  هایپرسیترولیناسیون سلولی را به‌وسیله فعال‌سازی PAD های درون زاد در نوتروفیل انسانی القا می نمایند. این عملیات از طریق توکسین باکتریایی لکوتوکسین A(LtxA)، که فاکتور تهاجمی اولیه A. actinomycetemcomitans است، شروع می‌گردد. لکوتوکسین Aسیترولینه شدن طیف وسیعی از اتوآنتی ژن های آرتریت روماتوئید را القا می نماید. در معرض A. actinomycetemcomitans قرار گرفتن توسط واکنش آنتی بادی anti- LtxA  در زیرگروه وسیعی از آرتریت روماتوئید مشاهده شده است. وجود آلل های خطرزای اپی توپ مشترک  HLA- DRB1 مرتبط با ACPA تنها در بیماران دچار آرتریت روماتوئیدی که به نظر می رسید در معرض A. actinomycetemcomitans بودند، این نشان می‌دهد که سیترولیه شدن پروتئین مرتبط با LtxA ممکن است در تولید ACPA در افرادی که از لحاظ ژنتیکی مستعد باشند نقش داشته باشد.

 

نقش باکتری Prevotella copri  در آرتریت روماتوئید

نقش میکروبیم روده در بیماران دچار آرتریت روماتوئید در چندین تحقیق مورد بررسی قرار گرفته است. در تحقیقی بر روی بیمارانی که تازه دچار آرتریت روماتوئید شده و درمانی روی آنها صورت نگرفته بود که حداقل ۶ هفته و کمتر از ۶ ماه از زمان تشخیص آنها می‌گذشت، محققان ازدیاد وجود میکروب، P.copri، در روده مشاهده کردند. جالب‌توجه است که،  P.copri در بیمارانی که آرتریت روماتوئید درازمدت (بیش از ۶ ماه) داشتند زیاد نبود. همچنین میزان زیادی از P.copri  در بیماران تازه دچار آرتریت روماتوئیدی که آلل های اپی توپ مشترک  HLA-DRB1 نداشتند نیز دیده شد، اگرچه ۱۰۰٪ بیماران این تحقیق ACPA مثبت بودند. در مدل آزمایشگاهی آرتریت روماتوئید، تلقیح نمونه مدفوع حاوی P.copri از بیماران دچار آرتریت روماتوئید به مدل موش با افزایش سلول‌های Th17 روده‌ای و تشدید آرتریت همراه بود. همچنین آنتی‌بادی‌های IgG و IgA علیه قسمتی یا کل P.copri در بیمارانی که تازه دچار آرتریت روماتوئید شده‌اند و بیمارانی که آرتریت طولانی‌مدت دارند مشاهده گردیده است اما در سایر بیماری‌های روماتوئیدی شایع نیست. 

میکروبیم دهانی در آرتریت روماتوئید

ترکیب میکروبیم دهانی در آرتریت روماتوئید در چندین تحقیق کشف شده است. گروهی از محققان نشان دادند که میکروبیوتای ساب ژینژیوال در بیمارانی که تازه دچار آرتریت روماتوئید شده‌اند با گروه کنترل سالم متفاوت است. فراوانی P. gingivalis در این تحقیق مستقیماً با شدت پریودنتیت مرتبط بود. بااین‌حال، P. gingivalis با ACPA مرتبط نبود و به طور کل در معرض P. gingivalis بودن در بیمارانی که تازه دچار آرتریت روماتوئید شده‌اند و گروه کنترل مشابه بود. در همین تحقیق، Anaeroglobus geminatus با ACPA و فاکتور روماتوئیدی مرتبط بود، و گونه‌های Prevotella و Leptotrichia تنها شاخص بیماران تازه دچار آرتریت روماتوئید بودند و در گروه کنترل وجود نداشتند. در تحقیقی بر روی بیماران دچار آرتریت روماتوئید درمان نشده و افراد کنترل، میکروبیم روده‌ای و دهانی هم‌زمان مشاهده شد. گونه‌های Haemophilus در آرتریت روماتوئید کاهش‌یافته و با آنتی‌بادی سرم ارتباط منفی دارد، درحالی‌که Lactobacillus salivarius در آرتریت روماتوئید و در بیمارانی با شدت بالای بیماری بیش از اندازه وجود داشت. هیچ‌کدام از P. gingivalis و گونه‌های Aggregatibacter در آرتریت روماتوئید زیاد نبودند. 

. 

 

میکروبیم ریوی در آرتریت روماتوئید

درگیری ریه یکی از تظاهرات خارجی شایع در آرتریت روماتوئید است و می‌تواند باعث بیماری بینابینی ریه  ;ILD)Interstitial lung disease) ندول های ریوی، برونشکتازی، و یا ضایعات پلوری گردد. سیگارکشیدن یک ریسک فاکتور اساسی برای آرتریت روماتوئید است اما مکانیسم این مسئله هنوز کاملاً مشخص نیست. ریه یک ناحیه بالقوه شروع بیماری در آرتریت روماتوئید می‌باشد و وجود IgA ACPA خلط در افراد دچار آرتریت روماتوئید و اقوام درجه‌یک آنها این نظریه را حمایت می‌کند. اما اطلاعات بسیار اندک در مورد میکروبیم ریه در آرتریت روماتوئید در دست است. گروهی از محققان ترکیب میکروبیوتا در مایع لاواژ برونکوآلوئولار(;BALBronchoalveolar lavage;( از بیماران دچار آرتریت روماتوئید اولیه را مورد آزمایش قرار دادند و آن را با بیماران دچار سارکوئیدوز(sarcoidosis) ریه و افراد سالم مقایسه نمودند. میکروبیم ریه در آرتریت روماتوئید به طور کل دارای فراوانی و تنوع کمتری در مقایسه با افراد کنترل سالم بود اما شباهت زیادی با بیماران دچار سارکوئیدوز داشت. وجود جنس Prevotella با خصوصیات ریز RF IgA و ACPA در ارتباط است درحالی‌که P. gingivalis در مقایسه با افراد کنترل سالم در BAL افراد دچار آرتریت روماتوئید کمتر دیده شد. 

درحالی‌که این مطالعه نگاهی اجمالی به میکروبیم ریه در آرتریت روماتوئید داشت، مطالعات مکانیکی برای توصیف اثر متقابل میکروبیوتا، سیگارکشیدن و خودایمنی در ریه افراد دچار آرتریت روماتوئید موردنیاز است.

 

 در بخش دوم این مقاله درباره نقش میکروبیوم بدن انسان در بروز و پیشرفت سایر بیماری های روماتوئیدی مانند سنروم شوگرن، واسکولیت و اسکلروزیز توضیح داده می شود.

منبع:

Konig, Maximilian F. 2020. “The microbiome in autoimmune rheumatic disease.” Best Practice and Research: Clinical Rheumatology 34(1): 101473.