ویروس پاپیلومای انسانی

ویروس پاپیلومای انسانی (Human Papiloma Virus) و یا همان HPV جزو خانواده ویروس‌های DNA دار دو رشته‌ای است که فقط سلول‌های اپی تلیوم پوست و مخاط را درگیر می‌کند. تایپ‌های HPV بر اساس ارتباط اپیدمیولوژیک آن‌ها با سرطان‌های دستگاه تناسلی به دودسته کم‌خطر (Low risk HPV) و پرخطر (High risk HPV) طبقه‌بندی‌ شده‌اند.

تایپ‌های پرخطر یا انکوژن (oncogen) می‌تواند طیف وسیعی از تغییرات با درجه کم (low grade) تا درجه بالا (high grade) را در سلول‌های دهانه رحم (سرویکس) ایجاد کنند و ضایعات پیش سرطانی و سرطانی ناحیه دهانه رحم، آلت تناسلی، مقعد، واژن و ‌دهان ایجاد نمایند.

سرطان دهانه رحم، تنها سرطان مرتبط با HPV است که غربالگری برای آن قابل انجام است. غربالگری سرطان دهانه رحم بر مبنای انجام پاپ اسمیر (بررسی سیتولوژی دهانه رحم) به همراه آزمایش بررسی HPV استوار است. به انجام هم‌زمان این دو آزمایش اصطلاحاً Co-test گفته می‌شود. مردان به‌عنوان مخزن (reservoirs) و یا حامل (vector) عفونت HPV نقش بازی می‌کنند، بنابراین غربالگری مردان می‌تواند نقش مهمی در پیشگیری از ابتلای زنان به سرطان دهانه رحم داشته باشد.

پیشگیری از انتقال جنسی HPV

گرچه پرهیز از فعالیت جنسی پرخطر، مطمئن‌ترین راه پیشگیری از ابتلا به عفونت با این ویروس است اما رعایت شرایط دیگری نیز برای کاهش شانس ابتلا به عفونت نیاز است. راه‌های توصیه شده برای کاهش ابتلا، شامل موارد زیر است:

- رابطه تک‌همسری (Monogamy)،

- محدود کردن تعداد شرکای جنسی،

- انتخاب فردی که درگذشته شرکای جنسی محدودی داشته است،

- استفاده از کاندوم،

- حذف زگیل‌های ژنیتال

- واکسیناسیون علیه HPV

باید به خاطر داشت که عفونت با HPV آن‌قدر شایع است که اغلب افراد آلوده قبل از مراجعه به پزشک شریک جنسی خود را آلوده می‌کنند.

پروتکل واکسیناسیون علیه HPV

واکسن HPV دو ظرفیتی سرواریکس (Cervarix) و چهار ظرفیتی گارداسیل (Gardasil) نام دارد که برای استفاده در دختران/زنان از سن 9 تا 26 سال در نظر گرفته ‌شده‌است. واکسن گارداسیل برای استفاده در پسران/مردان از سن 12-11 تا 21 سال در نظر گرفته‌شده است در حالیکه واکسن سرواریکس در مردان توصیه نمی‌گردد. در مواردی که واکسیناسیون HPV در سنین 26-15 سال آغاز شود نیاز به دریافت 3 دوز واکسن به‌صورت 0، 2-1 و 6 ماه است. ولی تزریق واکسیناسیون در سن زیر 15 سال به صورت دو نوبته 0 و 6 ماه است.

 

چند نکته راجع به واکسیناسیون علیه HPV

•    واکسیناسیون تا 45 سالکی قابل انجام است.

•    تجویز واکسن به زنان در زمان شیردهی بلامانع است.

•    واکسن در دوران بارداری توصیه نمی‌شود.

•    واکسن تأثیرکمتری  بر روی پیشرفت بیماری یا حذف عفونت قبلی HPV دارد.

   اغلب عوارض ناشی از واکسن، خفیف و موضعی هستند و عارضه تایید شده مهمی ندارند.

 غربالگری و تشخیص ویروس HPV  در زنان

تنها سرطانی که علت شناخته‌شده‌ای دارد و با احتمال بسیار بالا می‌توانیم از ابتلا به آن پیشگیری کنیم سرطان دهانه رحم است، زیرا کاملاً مشخص‌شده که این سرطان با ویروس HPV در ارتباط است. از زمانی که این ویروس وارد بدن می‌شود تا زمانی که تبدیل به سرطان سرویکس شود یک فرایندی است که بطور معمول در صورت نداشتن نقص ایمنی و سایر عوامل خطر 15-20 سال طول می‌کشد و در این پروسه می‌توانیم سلول‌های پیش سرطانی را قبل از رسیدن به مرحله سرطانی تشخیص دهیم.

 

 تشخیص ویروس HPV در زنان

آزمایش‌های سرولوژیک(خون) در تشخیص HPV ارزشی ندارند زیرا در عفونت ناشی از HPV فقط در 60-50% موارد آنتی بادی تولید می‌شود.

روش‌های مولکولی زیادی برای آزمایش HPV طراحی و ارائه‌شده است، ولی با توجه به آنکه تغییرات بین آزمایشگاهی این آزمایش زیاد است و اکثر این روش‌ها مورد تائید FDA نیز نیستند، سبب سردرگمی پزشکان و بیماران می‌گردند؛ بنابراین از سال 2014 دستگاه‌های تمام‌اتوماتیکی که دارای تأییدیه FDA هستند بانام آزمایش  HPV DNA (Cobas HPV test, Roche Molecular Systems,Inc)c به بازار معرفی گردید.

بررسی‌های سیتولوژیکی (پاپ اسمیر)  که  ویروس HPV در سلول‌های دهانه رحم ایجاد می‌کند، یکی از بهترین روش‌های تشخیصی در سیستم تناسلی است. البته باید در نظر داشت که تنها در حدود یک‌سوم پاپ اسمیر بیماران، سیتولوژی غیرطبیعی دارند.

با ابداع روش‌های سیتولوژی غوطه‌ور در مایع (Liquid Base Cytology = LBC)، اثر مواد مداخله کننده (خون، سلول‌های التهابی و ترشحات) حذف‌شده و میزان تشخیص ضایعات با درجه بالا افزایش می‌یابد ولی به‌صورت هم‌زمان میزان اختصاصی بودن آن برای تشخیص این ضایعات کاهش می‌یابد، چراکه گزارش‌هایی از افزایش نمونه‌های ASC-US می‌شود.

به‌طورکلی آزمایش پاپ اسمیر برای تشخیص سرطان دهانه رحم، حساسیت (قدرت تشخیص بیماران) بین 30 تا 87% و اختصاصیت (قدرت تشخیص افراد سالم) بین 68 تا 100% است.

علت متغیر بودن حساسیت و اختصاصیت روش سیتولوژی، وجود ضایعات کوچک در سرویکس، نمونه نامناسب، آلودگی نمونه به خون و ترشحات چرکی و درنتیجه پوشانده شدن سلول‌های اپی تلیال توسط این مداخله کننده‌ها است.

در بازه سنی 25 تا 35 سال آزمایش پاپ اسمیر کمترین قدرت تشخیص را برای سرطان دهانه رحم و ضایعات پیش سرطانی دارد و متکی به فرد انجام دهنده است. در این گروه از افراد تست HPV ارزش تشخیصی بیشتری دارد.

 

غربالگری عفونت HPV در زنان

در غربالگری HPV باید به خاطر داشت که هیچ‌یک از آزمایش‌های غربالگری دارای حساسیت (sensitivity) صد در صد نبوده و بنابراین قادر به حذف کامل خطر ابتلا به سرطان سرویکس نیست.

انجام یک تست HPV غیراستاندارد (فاقد تأییدیه FDA) می‌تواند منجر به اقدامات درمانی غیرضروری، همراه با درد و خونریزی شود. بعلاوه نتیجه مثبت آن می‌تواند باعث اضطراب فرد و انگ (stigma) ابتلا به بیماری منتقل‌شونده از طریق جنسی شود. همچنین عدم تشخیص به موقع موجب ایجاد مشکل در فرد مبتلا می‌شود.

بنابراین با توجه به نکات فوق بهتر است در غربالگری از روش‌هایی استفاده شود که مستندات کنترل کیفی آن (ازجمله حساسیت، ویژگی و غیره) مورد تائید سازمان غذا و دارو آمریکا (FDA) قرارگرفته باشد.

 

از آنجائی که در بیش از 90% عفونت ناشی از HPV به‌خودی‌خود و در عرض دو سال از بین می‌رود و فرد پاک می‌شود، بنابراین در بازه سنی 21 تا 29 سال غربالگری با پاپ اسمیر هر سه سال یک‌بار (به‌شرط در دسترس بودن پاپ اسمیر استاندارد و درست) کافی است و نیازی به انجام هم‌زمان آزمایش پاپ اسمیر و HPV که به آن co-testing می‌گویند نیست. در گستره سنی بین 31 تا 65 سال توصیه می‌شود که هر پنج سال co-testing انجام شود.

در بیماران باسابقه 3/CIN2 (دیسپلازی متوسط تا شدید) در 20 سال گذشته، افراد مبتلابه HPV، مبتلایان به نقص سیستم ایمنی (مثل گیرندگان عضو پیوندی و مبتلایان به HIV ) لازم است غربالگری برای HPV را سالیانه انجام دهند.

در سنین بالای 65 سال شیوع +CIN2 نادر بوده و موارد مثبت کاذب آزمایش‌های غربالگری زیاد است. خطر ابتلا به عفونت HPV هم در این افراد کم است (5 تا 10%)، بیوپسی و کولپوسکوپی و درمان هم در این بیماران نسبتاً مشکل بوده و با عوارض همراه است. همچنین احتمال ابتلا به عفونت HPV و سرطان ناشی از آن با توجه به طول عمر باقی‌مانده این بیماران بسیار اندک است. بنابراین در صورت بی علامتی یا عدم توان انجام پاپ اسمیر می‌‎توان از غربالگری صرفه نظر کرد.

درصورتی‌که هرکدام موارد ذکرشده در بالا (سابقه سرطان دهانه رحم، 3/CIN2 و ...) وجود داشته باشد لازم است غربالگری تا 20 سال دیگر هم ادامه یابد.

اگر فردی تحت عمل هیسترکتومی (خارج کردن رحم از بدن) همراه با خارج کردن دهانه رحم قرار گرفته شده باشد و فاقد سابقه ابتلا به سرطان سرویکس و یا 3/CIN2 باشد، می‌توان غربالگری را حذف نمود.

اگر فرد سابقه ابتلا به 3/CIN2 (دیسپلازی متوسط تا شدید) داشته باشد و حتی دهانه رحم خارج‌شده باشد و یا حتی بالای 65 سال باشد باید تا 20 سال غربالگری HPV از ناحیه کاف واژن ادامه یابد.

اگر هیسترکتومی بدون خارج کردن دهانه رحم صورت گرفته باشد باید غربالگری سرطان دهانه رحم به‌صورت معمول (با پاپ اسمیر و HPV) ادامه یابد.

 

 

نحوه پیگیری سیتولوژی منفی توأم با HPV مثبت بر مبنای آخرین دستورالعمل ASCCP

برای زنان زیر 30 سال آزمایش دوگانه یا co-testing (پاپ اسمیر +HPV) پیشنهاد نمی‌شود، اما این کار استراتژی برتر غربالگری در سنین 64-30 سال بشمار می‌رود.

علی‌رغم منفی بودن سیتولوژی، دیده‌شده زنانی که حاوی تایپ‌های پرخطر HPV هستند ریسک ابتلا به +3 CIN در آن‌ها بالاتر از زنانی است که HPV منفی هستند. بنابراین توصیه برای انجام آزمایش مجدد در این گروه افراد قابل توجیه است.

مثبت بودن پایدار HPV ریسک ابتلا به +3 CIN را افزایش می‌دهد.

بااین‌حال، بیشتر عفونت‌های HPV خودبه‌خود پاک‌شده و ریسک ابتلا به +3 CIN  به نحو قابل‌توجهی در این افراد کاهش می‌یابد.

زنانی که مبتلابه HPV16 هستند از ریسک ویژه‌ای برای +3 CIN برخوردارند.

 HPV نوع 18با آدنوکارسینوما سرویکس ارتباط دارد و در تشخیص آن روش سیتولوژی اهمیت کمتری نسبت به تشخیص تست HPV دارد.

نتایج سیتولوژی منفی اما HPV مثبت را باید مطابق موارد ذیل پیگیری نمود:

   اگر امکان ژنوتایپینگ وجود نداشت مجدداً انجام آزمایش Co-test یک سال بعد توصیه می‌شود. بعد از یک سال اگر HPV هنوز مثبت بوده و یا در سیتولوژی ASC-US و یا وضعیت بدتری مشاهده گردید، معاینه توسط متخصص زنان با مهارت در زمینه انکولوژی زنان و کولپوسکوپی توصیه می‌شود.

   در صورت منفی شدن سیتولوژی و HPV بعد از یک سال، تکرار آزمایش دوگانه (سیتولوژی+ HPV testing) بعد از سه سال توصیه می‌شود.

   در صورت وجود امکان انجام HPV Genotyping در این موارد به‌عنوان یک گزینه قابل‌قبول مطرح بوده و در صورتیکه ژنوتایپ 16 و یا 18 مثبت گزارش‌شده باشد، کولپوسکوپی توصیه می‌گردد.

   اگر سایر ژنوتایپ‌ها مثبت باشد انجام مجدد آزمایش دوگانه یک سال بعد توصیه می‌گردد.

 

توجه 1:

این راهنما تأکید می‌کند که برای به دست آوردن نتیجه مناسب باید حتماً از روش‌هایی برای آزمایش HPV استفاده شود که هم ازلحاظ آنالیتیکال و هم ازلحاظ کلینیکال معتبر بوده و تکرارپذیری، حساسیت کلینیکال، ویژگی و ارزش پیشگوئی کننده مثبت و منفی آن‌ها برای اثبات وجود ضایعات پیش سرطانی (+2 CIN)، توسط FDA تأییدشده باشد.

 

توجه 2:

منظور از آزمایش HPV در این راهنما، فقط گزارش انواع پرخطرHPV است و باید برای پیشگیری از درمان‌های بیش‌ازحد و غیرقابل‌قبول یا overtreatment از گزارش انواع کم‌خطر HPV اجتناب نمود.

 

توجه 3:

آزمایش HPV که بر پایه DNA Testing است در این پروتکل مورد تأکید می‌باشد.

 

توجه 4:

بر مبنای مطالعه ATHENA  اگر استراتژی HPV alone جهت غربالگری مدنظر باشد، فقط آزمایش Cobas HPV مورد تأیید می باشد.

 

توجه 5:

فواصل بین غربالگری‌ها در صورت منفی بودن آزمایش HPV و سیتولوژی، بر مبنای نوع پروتکل متغیر بوده و شامل:

سیتولوژی به‌تنهایی (هر سه سال یک‌بار)، Co-testing (هر 5 سال یک‌بار) و Cobas HPV alone (هر 5 سال یک‌بار) توصیه می‌شود.

 

تشخیص و غربالگری عفونت ‏HPV‏ در مردان